Οι κυκλοδεξτρίνες (CD) ανακαλύφθηκαν από τον Vellier το 1891. Έχει περάσει περισσότερο από ένας αιώνας από την ανακάλυψη των κυκλοδεξτρινών, η οποία έχει εξελιχθεί στο πιο σημαντικό αντικείμενο της υπερμοριακής χημείας, που περιέχει τη σοφία και την εργασία πολλών επιστημόνων και τεχνολόγων. Ο Villiers ήταν ο πρώτος που απομόνωσε 3 g ουσίας που μπορούσε να ανακρυσταλλωθεί από νερό από 1 kg χωνευμένου αμύλου Bacillus amylobacter (Bacillus), προσδιορίζοντας τη σύνθεσή του σε (C 6 H 10 O 5) 2*3H 2 O, η οποία λεγόταν -ξυλάλευρο.
Η κυκλοδεξτρίνη (εφεξής CD) είναι μια λευκή κρυσταλλική σκόνη με μη τοξικά, μη επιβλαβή, υδατοδιαλυτά, πορώδη και σταθερά χαρακτηριστικά, η οποία είναι ένας κυκλικός ολιγοσακχαρίτης με σύνθετη δομή κοιλότητας που αποτελείται από πολλαπλά μόρια γλυκόζης συνδεδεμένα στο κεφάλι. και ουρά. Η μοριακή δομή της κυκλοδεξτρίνης είναι τύπου κυκλικής κοιλότητας, λόγω της ειδικής δομής, των εξωτερικών υδρόφιλων και εσωτερικών υδρόφοβων ιδιοτήτων της, χρησιμοποιείται συχνά για να σχηματίσει εγκλεισμό ή τροποποιητή για τη βελτίωση των φυσικών και χημικών ιδιοτήτων του ενσωματωμένου υλικού. Οι κυκλοδεξτρίνες που περιέχουν 6, 7 και 8 μονάδες γλυκόζης, συγκεκριμένα α-CD, β-CD και γ-CD, χρησιμοποιούνται συνήθως σε πρακτικές εφαρμογές, όπως φαίνεται στο Σχ. 1. Οι κυκλοδεξτρίνες χρησιμοποιούνται ευρέως στους τομείς της σταθεροποίησης των γεύσεων των τροφίμων και αρώματα, προστασία φωτοευαίσθητων συστατικών, φαρμακευτικά έκδοχα και παράγοντες στόχευσης και διατήρηση αρωμάτων σε καθημερινή βάση χημικά. Μεταξύ των κοινών κυκλοδεξτρινών, το β-CD, σε σύγκριση με τα α-CD και γ-CD, χρησιμοποιείται ευρέως σε διάφορους τομείς λόγω του μέτριου μεγέθους της δομής της κοιλότητας, της ώριμης τεχνολογίας παραγωγής και του χαμηλότερου κόστους.
Betadex Sulfobutyl Ether SodiumΤο (SBE-β-CD) είναι ένα ιονισμένο παράγωγο β-κυκλοδεξτρίνης (β-CD) που αναπτύχθηκε με επιτυχία από τη Cydex τη δεκαετία του 1990 και είναι το προϊόν της αντίδρασης υποκατάστασης μεταξύ β-CD και 1,4-βουτανοσουλφονολακτόνης. Η αντίδραση υποκατάστασης μπορεί να λάβει χώρα στην ομάδα υδροξυλίου 2,3,6 άνθρακα της μονάδας β-CD γλυκόζης. Το SBE-β-CD έχει τα πλεονεκτήματα της καλής υδατοδιαλυτότητας, χαμηλής νεφροτοξικότητας και μικρής αιμόλυσης κ.λπ., είναι ένα φαρμακευτικό έκδοχο με εξαιρετική απόδοση και έχει περάσει την έγκριση του FDA των ΗΠΑ για χρήση ως έκδοχο για ένεση.
1. Πώς να παρασκευάσετε συμπλέγματα εγκλεισμού μεταξύ API/φαρμάκων/NME/NCE και κυκλοδεξτρινών;
Τα σύμπλοκα εγκλεισμού που περιέχουν κυκλοδεξτρίνες μπορούν να παρασκευαστούν με διάφορους τρόπους, όπως ξήρανση με ψεκασμό, ξήρανση με κατάψυξη, ζύμωμα και φυσική ανάμειξη. Η μέθοδος προετοιμασίας μπορεί να επιλεγεί από έναν αριθμό προκαταρκτικών δοκιμών για τον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας της συμπερίληψης για μια δεδομένη μέθοδο. Για να παρασκευαστεί το σύμπλοκο σε στερεή μορφή, ο διαλύτης πρέπει να αφαιρεθεί στο τελευταίο στάδιο της διαδικασίας. Η παρασκευή του εγκλεισμού ή του συμπλόκου σε ένα υδατικό μέσο είναι πολύ απλή χρησιμοποιώντας υδροξυπροπυλ-β-κυκλοδεξτρίνη (HPBCD). Η γενική αρχή περιλαμβάνει τη διάλυση μιας ποσοτικής ποσότητας HPBCD, τη λήψη ενός υδατικού διαλύματος, την προσθήκη του δραστικού συστατικού σε αυτό το διάλυμα και την ανάμειξη μέχρι να σχηματιστεί ένα διαυγές διάλυμα. Τελικά, το σύμπλεγμα μπορεί να ξηρανθεί με ψύξη ή να στεγνώσει με ψεκασμό.
2. Πότε πρέπει να σκεφτώ να χρησιμοποιήσω κυκλοδεξτρίνες στα σκευάσματά μου;
① Αυτό μπορεί να επηρεάσει τη βιοδιαθεσιμότητα όταν το δραστικό συστατικό είναι ελάχιστα υδατοδιαλυτό.
② Όταν ο χρόνος που απαιτείται για την επίτευξη αποτελεσματικών επιπέδων στο αίμα ενός από του στόματος φαρμάκου είναι υπερβολικός λόγω αργών ρυθμών διάλυσης και/ή ατελούς απορρόφησης.
③ Όταν είναι απαραίτητο να σχηματιστούν υδατικές οφθαλμικές σταγόνες ή ενέσεις που περιέχουν αδιάλυτα ενεργά συστατικά.
④ Όταν το δραστικό συστατικό είναι ασταθές στις φυσικοχημικές ιδιότητες.
⑤ Όταν η αποδοχή ενός φαρμάκου είναι κακή λόγω δυσάρεστης οσμής, πικρής, στυπτικής ή ερεθιστικής γεύσης.
⑥ Όταν χρειάζεται για την ανακούφιση ανεπιθύμητων ενεργειών (όπως ερεθισμός του λαιμού, των ματιών, του δέρματος ή του στομάχου).
⑦ Όταν το δραστικό συστατικό παρέχεται σε υγρή μορφή, ωστόσο, η προτιμώμενη μορφή του φαρμάκου είναι σταθεροποιημένα δισκία, σκόνες, υδατικά σπρέι και τα παρόμοια.
3. Οι ενώσεις στόχοι σχηματίζουν σύμπλοκα με τις κυκλοδεξτρίνες;
(1) Γενικές προϋποθέσεις για το σχηματισμό φαρμακευτικά χρήσιμων συμπλεγμάτων εγκλεισμού με ενώσεις-στόχους. Πρώτον, είναι σημαντικό να γνωρίζουμε τη φύση της ένωσης στόχου και στην περίπτωση μικρών μορίων, μπορούν να ληφθούν υπόψη οι ακόλουθες ιδιότητες:
① Συνήθως περισσότερα από 5 άτομα (C, O, P, S και N) σχηματίζουν τη ραχοκοκαλιά του μορίου.
② Συνήθως λιγότεροι από 5 συμπυκνωμένοι δακτύλιοι στο μόριο
③ Διαλυτότητα μικρότερη από 10 mg/ml στο νερό
④ Θερμοκρασία τήξης κάτω από 250°C (διαφορετικά η συνοχή μεταξύ των μορίων είναι πολύ ισχυρή)
⑤ Μοριακό βάρος μεταξύ 100-400 (όσο μικρότερο είναι το μόριο, τόσο χαμηλότερη είναι η περιεκτικότητα σε φάρμακο του συμπλόκου, τα μεγάλα μόρια δεν χωρούν στην κοιλότητα της κυκλοδεξτρίνης)
⑥ Ηλεκτροστατικό φορτίο που υπάρχει στο μόριο
(2) Για μεγάλα μόρια, οι περισσότερες περιπτώσεις δεν επιτρέπουν την πλήρη ενθυλάκωση εντός της κοιλότητας της κυκλοδεξτρίνης. Ωστόσο, οι πλευρικές αλυσίδες σε μακρομόρια μπορούν να περιέχουν κατάλληλες ομάδες (π.χ. αρωματικά αμινοξέα σε πεπτίδια) που μπορούν να αλληλεπιδράσουν με και να σχηματίσουν μερικά σύμπλοκα με κυκλοδεξτρίνες σε υδατικό διάλυμα. Έχει αναφερθεί ότι η σταθερότητα των υδατικών διαλυμάτων ινσουλίνης ή άλλων πεπτιδίων, πρωτεϊνών, ορμονών και ενζύμων έχει βελτιωθεί σημαντικά παρουσία κατάλληλων κυκλοδεξτρινών. Λαμβάνοντας υπόψη τους παραπάνω παράγοντες, το επόμενο βήμα θα ήταν η διεξαγωγή εργαστηριακών δοκιμών για να εκτιμηθεί εάν οι κυκλοδεξτρίνες επιτυγχάνουν λειτουργικές ιδιότητες (π.χ. βελτιωμένη σταθερότητα, βελτιωμένη διαλυτότητα).
